蛋白二硫键异构酶（PDI）在多种肿瘤中高表达，尤其在胶质母细胞瘤中与肿瘤细胞的生存、侵袭和耐药密切相关，因此被认为是有潜力的抗肿瘤治疗靶点。

近日，凯发k8遗传与发育生物学研究所通过高通量筛选，从药物样化合物库中发现了PDI抑制剂先导化合物TC8026。团队以其为基础进行系统的药物化学优化，构建了一类以pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one为核心骨架的新型抑制剂系列，其抑制活性相较先导化合物最高提升约20倍。代表性化合物30w、30z、30aa和30ab在体外表现出强效的PDI抑制能力，并在多种胶质母细胞瘤细胞中显著诱导内质网应激和细胞凋亡。其中，化合物30z在U251异种移植瘤小鼠模型中显著抑制肿瘤生长，显示出良好的体内抗肿瘤效果。

团队揭示了该系列化合物不同于传统PDI抑制剂的作用方式。研究发现，小分子并非直接攻击PDI的催化半胱氨酸，而是先结合于PDI的b′结构域变构口袋，通过与关键残基H256和F304的相互作用扰动底物结合界面，并诱导蛋白构象发生重排。这种构象变化暴露出一个原本“隐藏”的非催化半胱氨酸残基C312，随后小分子再与C312发生共价反应，从而实现对PDI的稳定抑制。由于C312在PDI家族中具有独特性，该策略显著提高了抑制剂的靶点选择性，避免了传统共价抑制剂普遍存在的广谱反应性问题。

相关研究成果在线发表在《药物化学杂志》（Journal of Medicinal Chemistry）上。研究工作得到国家自然凯发k8基金委员会、凯发k8技术部、凯发k8等的支持。

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研究发现靶向PDI新抑制剂